世界讯息：使用基于 RNA 的疗法解决对 HIF2 药物的耐药性
(资料图)
在美国，预计将有 2% 的男性和 1% 的女性被诊断出肾癌，传统上，肾癌一直是最难治疗的癌症之一。直到 2005 年，只有一种药物被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗肾癌，这种药物对化学疗法和常规放射疗法都有抵抗力。从那时起，关于其生物学的发现导致了一系列靶向和免疫疗法。但尽管取得了这些进展，但直到今天，大多数患者在癌症扩散后还是死于这种疾病。
在 UT 西南医学中心 (UTSW) 发现的 HIF2α 蛋白是肾癌最重要的驱动因素，传统上被认为是不可治愈的。UTSW 的科学家发现了 HIF2α 蛋白质结构中的一个漏洞，并确定了阻碍 HIF2α 的化学物质。这些化学品获得了 UTSW 生物中心 Peloton Therapeutics 的许可，为 PT2977(也称为 belzutifan)的开发奠定了基础，该药物于 2021 年获得 FDA 批准用于治疗遗传性肾癌，目前正在针对非家族性肾癌进行多项评估收购了 Peloton 的默克公司进行了3 期临床试验。
然而，在小鼠和随后在患者中的研究表明，肾肿瘤会产生耐药性。耐药性是由突变引起的，包括阻止药物与 HIF2α 结合的突变。
在过去的七年里，UTSW Brugarolas 实验室的科学家们与 Arrowhead Pharmaceuticals 合作开发了一种第二代抑制剂，该抑制剂不仅对未修饰的 HIF2α 还具有突变的活性。作者使用移植到小鼠体内的同一平台患者肿瘤，该平台提供了 Peloton 的 HIF2α 阻断药物具有抗癌活性的第一个证据，作者现在表明，这种第二代药物对肾癌也有活性。由 UTSW Harold C. Simmons 综合癌症中心内科医学教授兼肾癌项目主任 James Brugarolas 医学博士领导的 1 期试验也提供了人体活动原理的证明。
与 FDA 批准的 Pfizer-BioNTech 和 Moderna COVID-19疫苗一样，这种第二代 HIF2α 抑制剂 (ARO-HIF2) 是一种基于 RNA 的药物。ARO-HIF2 是一种 dsRNA 药物，可阻断癌细胞中 HIF2α 的产生。ARO-HIF2 的一个特别优势是存在一种“归巢装置”
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